И.В. ШтейнОдной из наиболее часто встречающихся патологий у человека, ассоциированных со старением, является нарушение функции сердца, проявляющейся в виде сердечной недостаточности (СН). СН выявляется приблизительно у 1% людей старше 50 лет и у более 5% старше 75 лет. В связи
И.В. Штейн
Одной из наиболее часто встречающихся патологий у человека, ассоциированных со старением, является нарушение функции сердца, проявляющейся в виде сердечной недостаточности (СН). СН выявляется приблизительно у 1% людей старше 50 лет и у более 5% старше 75 лет. В связи с возрастанием доли пожилых людей среди населения развитых стран проблема СН становится все более актуальной.
В большинстве случаев СН, ассоциированная со старением, развивается на фоне нормальной систолической функции сердца, в связи с чем, эта форма заболевания получила название диастолической СН. Несмотря на то, что в последние два десятилетия наблюдается существенный прогресс в лечении систолической формы СН, эффективной терапии диастолической СН до сих пор не существует.
Несмотря на то, что патогенез диастолической СН остается неясным, предполагается, что это заболевание тесно ассоциируется с возрастным увеличением мышечной массы сердца, т.е. гипертрофией миокарда (ГМ). Возрастная ГМ наблюдается как у людей, так и у животных, однако ее причины остаются неизученными. Группа ученых, возглавляемых Amy Wagers и Richard Lee из Гарвардского института стволовой клетки, предположила, что механизмы, приводящие к возрастной ГМ, тесно связаны с циркулирующими в кровотоке биологическими факторами. В своем исследовании, недавно опубликованном в Cell, они показали, что признаки возрастной ГМ могут в значительной степени регрессировать при экспозиции старых мышей с кровеносной системой молодых животных на примере модели гетерохронного парабиоза.
Традиционная техника парабиоза заключается в создании общей системы циркуляции крови между двумя животными путем наложения соответствующих анастомозов между крупными кровеносными сосудами. Парабиоз называется гетерохронным в случае, когда возраст животных существенно различается (старые и молодые мыши). На модели гетерохронного парабиоза авторы показали, что у старых мышей в течение 4 месяцев значительно уменьшается масса миокарда (см. рис.), а также наблюдаются положительные сдвиги на молекулярном уровне: существенно снижается экспрессия мРНК предсердного и мозгового натрийуретических пептидов (ANP и BMP) и возрастает экспрессия кальциевой АТФазы цитоплазматического ретикулума SERCA 2, от активности которой напрямую зависит диастолическая релаксация.
В дополнительных сериях экспериментов авторам удалось убедительно доказать, что описанные наблюдения не являются следствием изменения артериального давления или каких-либо устойчивых поведенческих реакций, связанных с физиологическими особенностями животных в состоянии парабиоза. Также было показано, что снижение массы миокарда не было связано со снижением общей массы тела у старых животных.
На следующем этапе, используя основанную на применении аптамеров технологию, авторы проводили протеомный анализ образцов плазмы мышей. Они идентифицировали GDF11 как один из факторов, концентрация которого существенно различалась между старыми и молодыми мышами. GDF11 является членом activin/TGFβ суперсемейства факторов роста и дифференцировки. На поверхностных мембранах клеток-мишеней он связывается с рецептором ActRIIB, что приводит к активации Smad 2/3 сигнального каскада [1]. Внутри суперсемейства GDF11 наиболее сходен с миостатином (mstn или GDF8), известным негативным регулятором скелетной мышечной массы [2]. Функции GDF11 плохо изучены. Известно, что мыши с нокаутом GDF11 имеют тяжелые скелетные и почечные аномалии и погибают в течение первых 24 часов после рождения.
Было показано, что GDF11 экспрессируется в различных тканях мышей с наибольшими уровнями мРНК в селезенке. При этом концентрация мРНК, также как и самого белка, существенно снижалась с возрастом. Добавление рекомбинантного GDF11 (rGDF11) в культуру приводило к предотвращению клеточной гипертрофии кардиомиоцитов, наблюдающейся в присутствии фенилэфрина.
rGDF11 вводился старым мышам в дозах, при которых уровень GDF11 в плазме достигал значений, являющихся нормой для молодых животных. Через 30 суток возникали такие же изменения миокарда, которые наблюдались на модели гетерохронного парабиоза: снижение массы сердца, уменьшение кардиомиоцитов в размерах и положительные сдвиги в экспрессии генов. Авторы также продемонстрировали, что ежедневное введение rGDF11 не оказывало влияние на гипертрофию миокарда, возникшую вследствие стеноза аорты.
Таким образом, в данном исследовании было показано, что GDF11 регулирует ассоциированную с возрастом гипертрофию миокарда у мышей. Это открытие позволяет надеяться на разработку в скором времени нового подхода в лечении диастолической СН у пожилых людей. Кроме того, также необходимо изучить возможное влияние GDF11 и на другие органы и ткани.
По материалам:
Loffredo F.S., Steinhauser M.L., Jay S.M. et al. Growth Differentiation Factor 11 Is a Circulating Factor that Reverses Age-Related Cardiac Hypertrophy. Cell. 2013 May 9;153(4):828-39.
Литература:
1. McPherron A.C., Lawler A.M., Lee S.J. Regulation of skeletal muscle mass in mice by a new TGF-beta superfamily member. Nature. 1997;387(6628):83-90.
2. McPherron A.C. Metabolic functions of myostatin and GDF11. Immunol Endocr Metab Agents Med Chem. 2010;10(4):217-231.
