А.М. Марков Сроки восстановления критических уровней клеток крови являются важным параметром, во многом определяющим исход трансплантации гемопоэтических клеток. Длительные периоды цитопении ассоциируются с высокой вероятностью возникновения жизнеугрожающих
А.М. Марков
Сроки восстановления критических уровней клеток крови являются важным параметром, во многом определяющим исход трансплантации гемопоэтических клеток. Длительные периоды цитопении ассоциируются с высокой вероятностью возникновения жизнеугрожающих кровотечений и тяжелых инфекционных осложнений. В связи с этим, первостепенное значение уделяется новым методам трансплантации, позволяющим ускорить восстановление гемопоэза. Тем не менее, большинство разработок в этой области направлено на улучшение характеристик трансплантата (например, количество клеток), в то время практически не существует подходов, основывающихся на создании более благоприятной среды для приживления вводимых гемопоэтических клеток.
Сразу две исследовательских группы, одна под руководством Edwin Horwitz из детского госпиталя Филадельфии, а другая под руководством Paul Frenette из медицинского колледжа Альберта Энштейна в Нью-Йорке, предложили возможные терапевтические стратегии, направленных на интенсификацию восстановления гемопоэза, путем введения реципиенту фармакологических агентов: тромбопоэтина и 4-метилкатехола.
В своих предыдущих исследованиях Edwin Horwitz et al. показали, что сразу после тотального облучения всего тела, являющегося важным компонентом многих режимов кондиционирования, гемопоэз у мышей наиболее активно происходит в эндостальных нишах, расположенных на границе раздела между трабекулярной костью и костным мозгом. При этом также наблюдается выраженная пролиферация выстилающих кость клеток (остеобластов), которые могут образовывать несколько слоев (см. рис.), и, что более важно, миграция к эндостальным нишам мегакариоцитов [1].
Несмотря на то, что ранее мегакариоциты не были описаны как важный клеточный компонент эндостальных ниш, эта популяция клеток участвует в регуляции пролиферации и дифференцировки, как остеобластов, так и гемопоэтических клеток [2-3]. Кроме того, мегакариоциты способны переживать облучение в течение нескольких суток, а значит, и способствовать кроветворению в этот период. В связи с этим ученые сосредоточились на изучении роли мегакариоцитов в восстановлении гемопоэза после облучения.
Рис. Активация пролиферации остеобластов (показаны стрелками) через 48 часов после тотального облучения у разных групп мышей: контрольной (плацебо), а также с введением низких и высоких доз тромбопоэтина.
Было показано, что миграция мегакариоцитов к эндостальным нишам, наблюдаемая после облучения, зависит от тромбопоэтин/c-MPL (рецептор к тромбопоэтину) сигнального каскада и интегрина альфа-IIb (CD41), опосредующего адгезию клеток. Также было продемонстрировано, что выраженная пролиферация остеобластов инициируется секретируемым мегакариоцитами PDGF-BB (тромбоцитарный фактор роста). Подавление миграции мегакариоцитов путем блокады c-MPL приводила к угнетению приживления гемопоэтических клеток у мышей в опытах с трансплантациями. В тоже время введение тромбопоэтина в период с 5 по 1 сутки до облучения приводило к усилению функций мегакариоцитов и, как следствие, к выраженному ускорению динамики восстановления гемопоэза после трансплантации гемопоэтических клеток.
Paul Frenette et al. ранее показали, что симпатическая нервная система играет важную роль в жизнедеятельности гемопоэтических стволовых клеток путем регуляции функций клеток, входящих в состав гемопоэтических ниш [4-5]. Однако многие химиотерапевтические средства, используемые в режимах кондиционирования, обладают выраженными нейротоксическими эффектами. Авторы предположили, что такие препараты (например, цисплатин) индуцируют нейропатию в костном мозге, что приводит к угнетению функций гемопоэтических ниш, и, как следствие, подавлению приживления трансплантируемых клеток.
Используя линии генетически измененных мышей в качестве экспериментальных моделей, было показано, что селективное подавление адренергической иннервации в костном мозге приводит к подавлению восстановления гемопоэза после трансплантации гемопоэтических клеток. Таким образом, симпатические нервные волокна способствуют сохранению гемопоэтических ниш. Защита нервных волокон от нейротоксического действия цисплатина путем деплеции Trp53 способствовало скорейшему восстановлению гемопоэза. Кроме того, стимуляция регенерации нервных волокон путем введения глиального нейротрофического фактора (GDNF), а также индуктора эндогенного синтеза GDNF - 4-метилкатехола, также в выраженной степени способствовало ускорению динамики восстановления гемопоэза после трансплантации.
Таким образом, в исследованиях обеих групп были предложены совершенно новые терапевтические стратегии, направленные на сокращение сроков восстановления критических уровней гемопоэтических клеток. Внедрение предложенных методов в клиническую практику могло бы привести к существенному снижению показателя смертности, связанной с трансплантацией, который в настоящее время остается высоким.
По материалам:
Olson T.S., Caselli A., Otsuru S. et al. Megakaryocytes promote murine osteoblastic HSC niche expansion and stem cell engraftment after radioablative conditioning. Blood 2013 May 10.
Lucas D., Scheiermann C., Chow A. et al. Chemotherapy-induced bone marrow nerve injury impairs hematopoietic regeneration. Nat Med. 2013 May 5.
Литература:
1. Dominici M., Rasini V., Bussolari R. et al. Restoration and reversible expansion of the osteoblastic hematopoietic stem cell niche after marrow radioablation. Blood 2009;114(11):2333-43.
2. Pallotta I., Lovett M., Rice W., Kaplan D.L., Balduini A. Bone marrow osteoblastic niche: a new model to study physiological regulation of megakaryopoiesis. PLoS One 2009;4(12):e8359.
3. Zhao M., Ross J.T., Itkin T. et al. FGF signaling facilitates postinjury recovery of mouse hematopoietic system. Blood 2012;120(9):1831-42.
4. Méndez-Ferrer S., Lucas D., Battista M., Frenette P.S. Haematopoietic stem cell release is regulated by circadian oscillations. Nature 2008;452:442–7.
5. Méndez-Ferrer S. et al. Mesenchymal and haematopoietic stem cells form a unique bone marrow niche. Nature 2010;466:829–34.
