М.А. Халеев Средняя продолжительность жизни является видовым признаком: крупные виды млекопитающих обычно живут дольше мелких, хотя известны и любопытные исключения [1], указывающие на то, что старение, вероятно, контролируется отдельным молекулярно-генетическим
М.А. Халеев
Средняя продолжительность жизни является видовым признаком: крупные виды млекопитающих обычно живут дольше мелких, хотя известны и любопытные исключения [1], указывающие на то, что старение, вероятно, контролируется отдельным молекулярно-генетическим механизмом. Старение — комплексный процесс, в ходе которого ухудшаются функции всех органов. До сих пор не известно, существует ли у млекопитающих группа клеток, ткань, либо орган, осуществляющие централизованный контроль старения, либо же составляющие его процессы независимы и нужно искать отдельную причину каждого из них.
Учёные из Медицинского колледжа им. Альберта Эйнштейна в Нью-Йорке под руководством доктора Dongsheng Cai обнаружили, что гипоталамус непосредственно вовлечён в контроль скорости старения и продолжительности жизни у мышей. Ранее было установлено, что воспалительные изменения неинфекционной природы в медиобазальном гипоталамусе ответственны за развитие метаболического синдрома при старении мышей (избыточный вес, артериальная гипертензия, нарушение метаболизма глюкозы) [2]. В последней работе упомянутого коллектива показано, что эти возрастные изменения опосредованы, главным образом, про-воспалительным транскрипционным фактором NF-kB (ядерный фактор «каппа би»), а также его вышестоящим активатором — транскрипционным фактором IKK-β. Подавление сигнального пути IKK‑β/NF-kB значимо замедляет у мыши множество патологических процессов, ассоциированных со старением.
Исследователи обнаружили, что с возрастом у мышей специфично в медиобазальном гипоталамусе увеличивается содержание про-воспалительного транскрипционного фактора NF-kB. В последующем эксперименте они с помощью техники стереотаксиса доставляли в гипоталамус мышей линии C57Bl/6 экспрессирующие трансгены, что позволило стабильно подавить или активировать экспрессию в гипоталамусе отдельных генов. Оказалось, что репрессия NF-kB в гипоталамусе мышей среднего возраста (11-13 месяцев) вызывает статистически значимое увеличение продолжительности жизни животных на 10-15%, тогда как активация NF-kB, наоборот, сокращает продолжительность жизни на 5-10% (рис.).
Рисунок. Изменение скорости старения мышей путём активации (экспрессия IKK-β) или репрессии (экспрессия ингибитора IkB-α) транскрипционного фактора NF-kB в гипоталамусе животных среднего возраста.
Через 6 месяцев после введения введения в гипоталамус мышей соответствующих трансгенов, вызывающих репрессию или активацию транскрипционного фактора NF-kB, исследователи оценили физиологические и гистологические показатели старения в двух группах животных. NF-kB-отрицательные мыши демонстрировали примерно 20% улучшение когнитивных способностей и почти двукратное увеличение мышечной выносливости в сравнении с контрольными животными того же возраста (рис.). В то же время у NF-kB-позитивных животных соответствующие показатели, наоборот, значимо ухудшались. Подавление NF-kB-опосредованных воспалительных процессов в гипоталамусе мышей приводит и к резкому замедлению развития гистологических показателей старения, таких как сокращение мышечной массы, уменьшение толщины кожи и массы костей, образование кросс-сшивок коллагена в соединительной ткани, — то есть происходит системное замедление старения.
Показано, что в гипоталамусе мышей с возрастом увеличивается количество микроглии, ответственной за уничтожение повреждённых клеток, а также за реакции цитотоксичности, которые могут разрушать нормальные нейроны. У мышей среднего возраста именно в клетках микроглии выявляется повышенное содержание про-воспалительного транскрипционного фактора NF-kB, а также трансмембранной формы цитокина TNF, который, переходя в растворимую форму, может активировать NF-kB в соседних нейронах. У мышей искусственное подавление экспрессии IKK-β в клетках микроглии препятствует увеличению её количества с возрастом и приводит к системному замедлению развития признаков старения, таких как снижение когнитивных способностей, мышечная слабость, возникновение кросс-сшивок коллагена в соединительной ткани. Таким образом, вероятно, активация микроглии гипоталамуса является существенным этапом естественного процесса старения и определяет его скорость.
Далее исследователи сосредоточились на изучении нейроэндокринной функции гипоталамуса. Выяснилось, что возрастная активация в гипоталамусе мыши про-воспалительных IKK‑β и NF‑kB приводит к снижению синтеза в нём гонадолиберина. В свою очередь гонадолиберин оказывает комплексное стимулирующее действие на нейрогенез в областях гипоталамуса и гиппокампа, а также и в других районах головного мозга мыши. Индукция нейрогенеза гипоталамическим гонадолиберином может являться главным механизмом, посредством которого гипоталамус контролирует скорость старения, так как головной мозг регулирует функционирование всех органов. Систематическое внутривенное введение гонадолиберина мышам вызывало у них уменьшение гистологических показателей старения, а также препятствовало снижению когнитивных способностей с возрастом.
Таким образом, по данным исследования гипоталамус имеет не только фундаментальное значение для регуляции метаболизма, роста, развития, размножения, но и отвечает за развитие системного старения и контролирует продолжительность жизни. Посредством активации или репрессии про-воспалительных транскрипционных факторов IKK‑β и NF‑kB в гипоталамусе мыши возможно ускорять или замедлять процесс старения. Подавление воспалительных процессов в гипоталамусе, а также стимуляция нейрогенеза путём терапии гонадолиберином даёт два возможных пути увеличения продолжительности жизни и лечения заболеваний, ассоциированных со старением.
По материалам:
Zhang G, Li J, Purkayastha S. et al. Hypothalamic programming of systemic ageing involving IKK-β, NF-κB and GnRH. Nature 2013 May 9;497(7448):211-6.
Литература:
1. Buffenstein R. Negligible senescence in the longest living rodent, the naked mole-rat: insights from a successfully aging species. J. Comp. Physiol. B. 2008 May;178(4):439-45.
2. Purkayastha S, Zhang G, Cai D. Uncoupling the mechanisms of obesity and hypertension by targeting hypothalamic IKK-β and NF-κB. Nat. Med. 2011 Jun 5;17(7):883-7.
